Published by GIMe
Posted on 16 maggio 2019
I ricercatori hanno identificato con successo 2 marcatori genetici potenzialmente efficaci nel trattamento del mesotelioma, tumore orfano di cure associato all’esposizione all’asbesto, e per il quale esistono pochi trattamenti. Due studi recenti i cui co-autori provengono dallo Sbarro Health Research Organization (SHRO) della Temple University, descrivono i risutati fra P53, BAP1 e mesotelioma e le opportunità terapeutiche che possono rivelare.
Pubblicato in ottobre 2018, lo studio “P53 as a Route to Mesothelioma Patients Stratification and Novel Therapeutic Identification” pubblicato sulla rivista scientificata JTM, e in gennaio 2019 “Bap 1 Status Determines the Sensitivity of Malignant Mesothelioma Cell to Gemcitabine Treatment” (lo stato di BAP1 determina la sensibilità delle cellule di mesotelioma maligno alla gemcitabina) è stato pubblicato sul Intenational Journal of Molecular Science.
Gli studi rappresentano un potenziale di Medicina Personalizzata, un approccio innovativo alla medicina clinica volto a disegnare il trattamento paziente per paziente. In oncologia, questo spesso si rivolge a decisioni terapeutiche basate sull’espressione genica volte all’identificazione di “driving genes” responsabili della carcinogenesi e della progressione tumorale.
Sfortunamtamente, nella pratica clinica, questa idea semplice di trovare un gene mutato che causa il cancro è rara, e, nonostante alcuni risultati incoraggianti, solo il 4-7% dei pazienti trae beneficio reale da trattamenti basati sul profilo genetico del tumore. Complicazioni come l’eterogenità del tumore possono far ottenere performance non soddisfacenti del profilo genetico come predittore dell’efficacia dei trattamenti: profili genetici diversi coesistono all’interno dello stesso tumore, anomalie epigenetiche non coinvolgono direttamente il DNA ma sono indirettamente responsabili dell’espressione genomica, e il microambiente del tumore può svolgere un ruolo chiave nell’espressione genica.
Nonostante queste difficoltà, i ricercatori hanno identificato una via in cui p53, conosciuto soppressore di geni tumorali, può essere impiegato per stratificare i pazienti individuando il protocollo di trattamento più efficace. Molto spesso citato come “il guardiano del genoma”, la funzione di p53 è quella di limitare la proliferazione delle cellule anormali e di quelle replicate in maniera imperfetta dal DNA.
La frequenza con cui p53 è inattivato nel mesotelioma ha indotto i ricercatori a dare vita ad uno studio biologico e bioinformatico combinato per comprendere come questo dato sulla p53 può essere usato nella ricerca traslazionale. Il confronto di modelli di simulazione con dati sperimentali ha permesso di arrivare ad un percentuale di successo nella predittività fra il 52 e 85%, a seconda del tipo di farmaco, algoritmo o campione usato per la validazione.
“Lo studio offre un buon approccio per testare il reale impatto di studi genetici di medicina di precisione” afferma Luciano Mutti, MD, Professore di Oncologia traslazionale SHRO (Sbarro Institute at Temple University) and co-autore dello studio. “Abbiamo incluso studi bioinformatici e analisi in vitro con validazione cellulare del modello p53” afferma Mutti, “e crediamo che avrà una possibile utilizzazione nel trattamento del mesotelioma individuando sottopopolazioni di pazienti che hanno maggiore probabilità di rispondere a particolari farmaci”.
Il modello può anche aiutare ad individuare la resistenza alla chemioterapia, concludono gli autori, che è frequente nel mesotelioma.
Mutti ha collaborato nello studio con Marija Krstic-Demonacos, PhD, cattedra di Medicina Molecolare alla Salford University in Manchester, UK. Gli autori ringraziano l’associazione no-profit GIMe (Gruppo Italiano Mesotelioma) per il supporto.
BRCA Associated 1 gene (BAP1) è un altro gene soppressore tumorale che ha recentemente dimostrato di essere inattivo fino nel 60% dei pazienti con mesotelioma. Perciò, i ricercatori hanno disegnato uno studio per comprendere maggiormente il ruolo di BAP1 nel riparare le imperferzioni nel DNA cellulare, ed hanno testato se l’analisi dello status di BAP1 permetta di individuare la chemiosensibilità aiutando ad identificare i farmaci efficaci per il trattamento del mesotelioma. Per esempio, testando l’effetto di un farmaco comune nel trattamento del mesotelioma, la Gemcitabina, in cellule tumorale con BAP1 attivo piuttosto che inattivo, i ricercatori hanno scoperto che le cellule che presentano BAP1 inattivo sono resistenti agli effetti della gemcitabina, rendendo la chemioterapia meno efficace.
“I risultati sono stati davvero chiarissimi e convincenti” afferma Antonio Giordano, Direttore Sbarro Institute e co-autore dello studio con Mutti ed ulteriori studi di BAP1 e P53 potranno aiutare ad identificare il trattamento migliore nell’oncologia clinica per il mesotelioma.
“Questi studi dimostrano come la Medicina Personalizzata può diventare un’arma importante contro il mesotelioma” conclude Giordano.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30669483
Malignant mesothelioma (MMe) is a cancer with poor prognosis and resistance to standard treatments. Recent reports have highlighted the role of the BRCA1 associated protein 1 gene (BAP1) in the development of MMe. In this study, the chemosensitivity of human mesothelioma cell lines carrying BAP1 wild-type (WT), mutant and silenced was analysed. The BAP1 mutant cells were significantly less sensitive than BAP1 WT cell lines to the clinically relevant drug gemcitabine. Silencing of BAP1 significantly increased resistance of MMe cells to gemcitabine. Cell cycle analysis suggested that gemcitabine induced Sub-G1 phase accumulation of the BAP1 WT cells and increased in the S-phase in both BAP1 WT and mutant cells. Analysis of the role of BAP1 in apoptosis suggested that gemcitabine induced early apoptosis in both BAP1 WT and BAP1 mutant cells but with a much higher degree in the WT cells. Effects on the population of cells in late apoptosis, which can mark necrosis and necroptosis, could not be seen in the mutant cells, highlighting the possibility that BAP1 plays a role in several types of cell death. Significantly decreased DNA damage in the form of double-strand breaks was observed in gemcitabine-treated BAP1 mutant cells, compared to BAP1 WT cells under the same conditions. After BAP1 silencing, a significant decrease in DNA damage in the form of double-strand breaks was observed compared to cells transfected with scramble siRNA. Taken together, the results presented in this manuscript shed light on the role of BAP1 in the response of MMe cells to gemcitabine treatment and in particular in the control of the DNA damage response, therefore providing a potential route for more efficient MMe therapy.
BAP1; DNA damage; apoptosis; cell cycle; chemoresistance; gemcitabine; malignant mesothelioma
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